LQTS2, il farmaco della fibrosi cistica accorcia il QT: cosa emerge

Il dato più rilevante dello studio Mast2 riguarda la riduzione statisticamente significativa dell’intervallo QT osservata in 16 adulti con sindrome del QT lungo di tipo 2. La combinazione di lumacaftor e ivacaftor, già impiegata nella fibrosi cistica, è stata somministrata in ospedale e si è dimostrata sicura nel periodo analizzato; resta però da verificare con ulteriori ricerche se il risultato possa tradursi in una diminuzione concreta del rischio di aritmie.

Il segnale arriva dall’elettrocardiogramma

La LQT2 è una patologia cardiaca ereditaria legata ad alcune alterazioni del gene KCNH2. Questo gene contiene le istruzioni per il canale del potassio hERG, componente essenziale del sistema elettrico del cuore: quando la sua funzione viene compromessa, l’intervallo QT può allungarsi e aumentare la probabilità di aritmie potenzialmente pericolose.

Nel trial, coordinato da Lia Crotti e Peter Schwartz dell’IRCCS Istituto Auxologico Italiano, sono stati selezionati pazienti portatori di varianti associate a un difetto di “trafficking”. In questi casi la proteina alterata non arriva correttamente alla membrana della cellula, dove dovrebbe svolgere il proprio compito. I partecipanti sono rimasti sotto osservazione per 7 giorni, con elettrocardiogrammi ripetuti, Holter a 12 derivazioni e telemetria continua.

L’effetto è apparso più marcato nei soggetti che all’inizio presentavano un QTc più lungo, cioè proprio tra quelli considerati maggiormente esposti al rischio aritmico. La riduzione del QT rappresenta quindi un segnale incoraggiante, ma il possibile impatto clinico dovrà essere valutato in studi successivi.

La verifica parallela nelle cellule

La ricerca non si è limitata alla risposta osservata nei pazienti. Per i primi 5 partecipanti sono stati creati cardiomiociti ottenuti da cellule staminali pluripotenti indotte, modelli personalizzati utilizzati per analizzare direttamente il comportamento del canale hERG dopo il trattamento.

Questa parte sperimentale, coordinata da Massimiliano Gnecchi della Fondazione Policlinico San Matteo e dell’Università degli Studi di Pavia, ha prodotto risultati coerenti con quelli clinici. Lia Crotti ha sottolineato che il valore del lavoro risiede anche nel confronto diretto tra laboratorio e sperimentazione sull’uomo: secondo la ricercatrice, la concordanza apre alla possibilità di progettare terapie calibrate sul difetto prodotto dalla singola variante genetica.

Perché è stato scelto lumacaftor

L’ipotesi di utilizzare lumacaftor in ambito cardiologico nasce dalla ricerca di molecole già impiegate in altre malattie. Peter Schwartz ha spiegato che il gruppo cercava nuove opzioni per i pazienti non completamente protetti dai trattamenti tradizionali e ha preso in esame medicinali con un’esperienza clinica già consolidata.

Nel 2018, gli esperimenti sulle cellule cardiache di pazienti con LQT2 avevano indicato la capacità del farmaco di correggere il problema di trasporto della proteina. Da quel risultato è maturato il passaggio alla sperimentazione Mast2, considerata dagli autori il primo trial clinico di questo tipo. Il trattamento prevedeva l’associazione di lumacaftor con ivacaftor.

Quindici anni per arrivare al trial

Il percorso è cominciato 15 anni fa a Pavia, all’interno di una collaborazione scientifica con Singapore. Massimiliano Gnecchi ha ricordato che lo studio dei cardiomiociti derivati da cellule staminali dei pazienti aveva permesso di individuare lumacaftor e di analizzarne il meccanismo, prima di affrontare gli anni di lavoro necessari per rendere possibile il passaggio alla sperimentazione clinica.

I partecipanti, già tutelati dalle terapie disponibili e consapevoli di non ottenere un vantaggio personale diretto, hanno accettato una permanenza ospedaliera di 8-9 giorni per contribuire alla ricerca. Mast2 è stato finanziato interamente dall’Agenzia italiana del farmaco attraverso un grant e ha coinvolto Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Università degli Studi di Milano-Bicocca, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo e Università degli Studi di Pavia.

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