Diabete 2, la pillola di Lilly riduce peso e rischio cardiovascolare

Orforglipron supera un passaggio importante nella sperimentazione sul diabete di tipo 2. I risultati completi dello studio Achieve-4 indicano infatti che il farmaco ha mantenuto un profilo cardiovascolare non peggiore rispetto all’insulina glargine, producendo al tempo stesso effetti favorevoli su emoglobina glicata, peso e altri parametri legati alla salute del cuore e dei reni.

I dati sono stati illustrati al 62esimo Congresso dell’Associazione europea per lo studio del diabete, in corso a Milano, e pubblicati nello stesso momento su Lancet. Achieve-4 è finora la ricerca di fase 3 più estesa e lunga condotta da Lilly su orforglipron, un agonista orale del recettore del GLP-1 destinato agli adulti con diabete di tipo 2, sovrappeso o obesità e rischio cardiovascolare elevato.

Il confronto con l’insulina

Nel gruppo trattato con orforglipron, il rischio combinato di morte cardiovascolare, infarto, ictus o ricovero per angina instabile è stato più basso del 16% rispetto all’insulina glargine. Il rapporto di rischio è risultato pari a 0,84, con un intervallo di confidenza al 95% compreso tra 0,59 e 1,20: il dato ha rispettato il criterio fissato dal protocollo per dimostrare la non inferiorità cardiovascolare.

Anche considerando soltanto morte cardiovascolare, infarto e ictus, la riduzione stimata è stata del 23%, con un rapporto di rischio di 0,77. Le analisi programmate hanno inoltre rilevato una diminuzione del 53% dei decessi cardiovascolari e del 57% delle morti per qualsiasi causa nel gruppo orforglipron, rispetto ai pazienti trattati con insulina glargine.

«Nel diabete di tipo 2 la protezione cardiovascolare è oggi un obiettivo tanto importante quanto il controllo glicemico», ha osservato Gian Paolo Fadini, professore ordinario di Endocrinologia all’Università degli Studi di Padova e direttore dell’Unità di Malattie del metabolismo e Diabetologia dell’Azienda ospedale-università di Padova. Secondo Fadini, i risultati associano il nuovo farmaco a un miglioramento stabile di glicemia e peso e a una somministrazione semplice: una compressa al giorno, senza obbligo di digiuno né limitazioni nell’assunzione di liquidi.

Glicemia, peso e reni

Alla settimana 52, chi aveva assunto orforglipron mostrava una riduzione media della circonferenza vita di 7,0 centimetri e della pressione sistolica di 4,4 millimetri di mercurio. Sono calati anche i trigliceridi del 18,9%, il colesterolo non HDL del 6,6% e la proteina C reattiva ad alta sensibilità, indicatore di infiammazione, del 38,9%.

Il trattamento è stato collegato anche a una minore perdita della funzionalità renale. La diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata è stata inferiore di 2,8 millilitri al minuto per 1,73 metri quadrati rispetto all’insulina glargine, mentre l’albuminuria si è ridotta di un ulteriore 27,1%.

Lilly riferisce inoltre che oltre la metà dei partecipanti ha raggiunto un valore di emoglobina glicata pari o inferiore al 6,5%. Thomas Seck, vicepresidente senior per lo sviluppo dei prodotti nell’area della salute cardiometabolica di Lilly, ha definito i risultati una conferma dell’efficacia osservata nel programma Achieve e della possibilità che orforglipron modifichi l’approccio al trattamento del diabete di tipo 2.

Tollerabilità e sviluppi futuri

Gli effetti indesiderati più frequenti sono stati nausea, vomito, diarrea, riduzione dell’appetito e stitichezza. Nel periodo minimo di osservazione, fissato in 52 settimane, il 10,6% dei pazienti ha abbandonato la terapia a causa di eventi avversi; nel complesso, il profilo di sicurezza è stato giudicato coerente con quanto rilevato negli studi precedenti e con quello di altre terapie incretiniche.

Orforglipron è una piccola molecola non peptidica sviluppata inizialmente da Chugai Pharmaceutical e concessa in licenza a Lilly nel 2018. Negli Stati Uniti ha già ottenuto l’autorizzazione della Food and Drug Administration per la gestione del peso negli adulti con obesità e in alcune persone in sovrappeso con problemi correlati al peso, insieme a dieta ipocalorica e attività fisica.

Il composto viene studiato anche per diabete di tipo 2, apnea ostruttiva del sonno, dolore al ginocchio dovuto ad artrosi, ipertensione, arteriopatia periferica e incontinenza urinaria da sforzo. È inoltre in corso Attain-Outcomes, una ricerca di fase 3 dedicata agli esiti cardiovascolari in adulti con obesità o sovrappeso, con o senza diabete di tipo 2, e con malattie cardiovascolari o renali già diagnosticate.