Melanoma, la svolta del vaccino su misura: recidive giù del 42%

L’Italia ha contribuito più di ogni altro Paese all’arruolamento dello studio INTerpath-001, grazie a una rete che ha riunito chirurghi, dermatologi, anatomo-patologi, oncologi, radiologi, infermieri di ricerca, farmacisti e data manager. La sperimentazione ha richiesto un coordinamento costante, dalla valutazione del tessuto tumorale fino alla somministrazione e al controllo dei pazienti.

Secondo Paola Queirolo e Michele Del Vecchio, il risultato è stato possibile proprio grazie a questo lavoro multidisciplinare. La gestione di una terapia costruita sulle caratteristiche del singolo tumore, hanno spiegato, impone una collaborazione stretta tra competenze diverse.

Il nodo dell’accesso resta aperto

Il vaccino personalizzato non è ancora disponibile nella pratica clinica. Prima sarà necessario attendere le valutazioni e le autorizzazioni di Fda, Ema e Aifa; nel frattempo, viene considerata anche l’ipotesi di programmi specifici per consentire l’accesso ai pazienti.

A rendere complessa la prospettiva non è soltanto la regolamentazione. Il trattamento avrebbe infatti costi elevati e la riduzione del prezzo sarà uno degli aspetti decisivi per assicurare la sostenibilità dei sistemi sanitari e un impiego più ampio della terapia.

Paolo Ascierto, presidente della Fondazione Melanoma, ha riassunto così la logica dell’approccio: «Non somministriamo più una cura generica, ma riprogrammiamo il sistema immunitario per distruggere il cancro nell’impronta unica di ogni singolo paziente».

La protezione dopo l’operazione

Il candidato alla terapia è un paziente con melanoma ad alto rischio già sottoposto a un intervento radicale. Il vaccino, chiamato intismeran autogene e identificato anche come mRna-4157, viene infatti pensato come trattamento adiuvante, cioè da utilizzare dopo la chirurgia per contrastare la possibile presenza di cellule tumorali residue.

La preparazione comincia dall’analisi genetica del melanoma asportato. Il prodotto viene elaborato sulle mutazioni specifiche del tumore individuale e può contenere un mRna sintetico capace di codificare fino a 34 neoantigeni, così da insegnare al sistema immunitario a riconoscere determinati bersagli nel caso in cui la malattia torni.

L’obiettivo è rafforzare l’attività delle cellule T contro il melanoma e mantenere una memoria immunologica anche dopo la fine del trattamento. In questo modo, le difese possono continuare a individuare eventuali cellule residue che presentino gli stessi antigeni.

I numeri dello studio internazionale

INTerpath-001 ha coinvolto 1.137 persone in 157 centri distribuiti nel mondo. Erano pazienti con malattia tra lo stadio IIB e il IV, caratterizzata da un rischio elevato di ricaduta per le caratteristiche del tumore primario, per l’interessamento dei linfonodi regionali o per la presenza di singole metastasi a distanza; nessuno aveva ricevuto terapie precedenti.

Il confronto è stato effettuato tra pembrolizumab somministrato da solo e la stessa immunoterapia associata al vaccino a mRna. Dopo due anni, l’aggiunta del trattamento personalizzato ha comportato una diminuzione del 42% del rischio di recidiva. Anche la probabilità di sviluppare metastasi lontane si è ridotta del 38% rispetto alla sola terapia con pembrolizumab.

In Italia, sulla base dei criteri dello studio, i pazienti potenzialmente candidabili sarebbero circa 5mila ogni anno, a fronte di 13mila nuove diagnosi annuali di melanoma.

Una preparazione lunga sei settimane

Il materiale del paziente deve essere esaminato e preparato con particolare attenzione. Alcune caratteristiche del tessuto, tra cui un’elevata quantità di melanina in grado di rendere meno visibili le cellule tumorali, possono complicare la produzione del vaccino individuale.

Per completare il prodotto servono circa sei settimane. La tempistica è compatibile con l’avvio della terapia adiuvante, previsto entro 12 settimane dall’ultimo intervento chirurgico. Il programma complessivo comprende nove somministrazioni distribuite nell’arco di un anno.

I dati disponibili indicano che il beneficio è comparso già dopo i primi sei mesi e si è mantenuto nei diversi sottogruppi analizzati, compresi quelli distinti in base allo stadio della malattia. L’aggiunta del vaccino non ha inoltre evidenziato un aumento degli effetti indesiderati rispetto alla sola immunoterapia con anticorpo monoclonale.

Queirolo ha definito intismeran autogene un prodotto non preventivo, ma terapeutico, costruito sul profilo genomico del melanoma rimosso. Il bersaglio è rappresentato da proteine specifiche delle cellule cancerose, verso le quali viene orientata la risposta immunitaria.

Un possibile modello per altri tumori

I risultati finali di fase 3 dello studio sono stati presentati in sessione plenaria al Congresso della Società Europea di Oncologia Medica e saranno pubblicati a novembre sul New England Journal of Medicine. Per Michele Del Vecchio, responsabile dell’Oncologia Medica Melanomi della Fondazione Irccs Istituto Nazionale Tumori di Milano, si tratta del primo studio di fase 3 a mostrare un beneficio di una terapia neoantigenica individualizzata.

Il ricercatore ha ricordato che l’attuale riferimento per questi pazienti è pembrolizumab, un anticorpo monoclonale che rimuove uno dei principali freni alla risposta immunitaria e riduce sostanzialmente il rischio di ripresa della malattia. Il nuovo studio ha indicato un’efficacia superiore quando al farmaco viene affiancato il vaccino personalizzato.

La ricerca sullo stesso principio si sta estendendo anche ad altri tumori. Sono già in corso studi su neoplasie del polmone, del pancreas e dell’apparato genito-urinario, ma per il melanoma rimangono ancora da affrontare l’approvazione regolatoria, i costi e l’organizzazione necessaria a produrre un trattamento diverso per ogni paziente.

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