Survodutide, il dato che sorprende: meno grasso nel fegato e nell’addome

Il survodutide si candida a diventare una delle molecole più interessanti nella nuova generazione di trattamenti contro obesità e sovrappeso. Il risultato più significativo non riguarda soltanto i chili persi: nei partecipanti sottoposti a risonanza magnetica, il grasso del fegato è diminuito del 63,1% e quello viscerale del 34% con la dose più alta. Resta tuttavia da risolvere il problema degli effetti gastrointestinali, che ha spinto molti pazienti a interrompere la terapia.

Un doppio bersaglio per agire sul peso

Il survodutide, noto in precedenza come BI 456906, è sviluppato da Boehringer Ingelheim e Zealand Pharma. La molecola è ancora sperimentale e combina l’attivazione di due recettori legati alla regolazione del peso: quello del GLP-1 e quello del glucagone.

Il primo contribuisce a contenere la fame, rafforzare la sensazione di sazietà e rallentare il passaggio del cibo dallo stomaco all’intestino. Il secondo dovrebbe invece aumentare il consumo energetico, stimolare l’impiego dei grassi e limitare il loro deposito nel fegato. La presenza simultanea dei due meccanismi punta anche a compensare l’effetto del glucagone sulla glicemia.

Un filone di ricerca distinto, basato sull’analisi dell’esoma di più di un milione di persone, ha inoltre indicato nel gene FNIP1 un possibile bersaglio per ridurre il grasso epatico e migliorare la distribuzione del tessuto adiposo. Questo risultato, pubblicato su Nature, non coincide però con il meccanismo del survodutide, che si basa sull’azione combinata di GLP-1 e glucagone.

Il calo di peso cambia con la dose

Lo studio di fase III SYNCHRONIZE-1 ha seguito 725 adulti in 116 centri distribuiti in 14 Paesi. La ricerca, svolta tra novembre 2023 e febbraio 2026, ha incluso persone con obesità oppure con sovrappeso accompagnato da almeno una complicanza, tra cui ipertensione, alterazioni dei grassi nel sangue e apnea ostruttiva del sonno. Nessuno dei partecipanti aveva il diabete.

Il peso medio all’inizio era di 108,8 chilogrammi. I volontari hanno ricevuto ogni settimana un’iniezione sottocutanea di placebo oppure di survodutide, con dosaggi arrivati a 3,6 o 6 milligrammi; per tutti erano previste indicazioni su alimentazione e attività fisica.

Dopo 76 settimane, considerando anche chi aveva interrotto il trattamento o assunto altri farmaci, la riduzione media del peso è stata del 12,2% con 3,6 milligrammi e del 13% con 6 milligrammi. Nel gruppo placebo il calo è risultato pari al 5,4%. Più del 71% dei pazienti trattati ha perso almeno il 5% del peso iniziale, mentre il 28,5% di quelli sottoposti alla dose maggiore ha raggiunto una riduzione di almeno il 20%.

Tra i pazienti che hanno seguito il protocollo senza abbandonare la cura, la perdita media con 6 milligrammi è salita al 16,6%, pari a circa 17,8 chilogrammi. La differenza tra le due dosi appare invece molto più contenuta nell’analisi che riflette la pratica reale, un elemento importante per valutare il rapporto tra beneficio e tollerabilità.

Il fegato perde più grasso

Il sottostudio condotto con la risonanza magnetica ha evidenziato l’aspetto forse più distintivo della molecola. Alla dose di 6 milligrammi, il tessuto adiposo viscerale, accumulato intorno agli organi interni, si è ridotto del 34%, mentre il grasso epatico ha registrato una contrazione del 63,1%.

La massa magra è diminuita soltanto del 9,8%; di conseguenza, più dell’89% del peso perso proveniva dalla massa grassa. Il campione sottoposto a questo esame era comunque limitato e i risultati dovranno essere verificati su numeri più ampi prima di trarre conclusioni definitive.

Nel gruppo placebo è emerso inoltre un elemento inatteso: il 16% circa dei partecipanti ha assunto di nascosto farmaci contro l’obesità basati sul GLP-1, non consentiti dal protocollo. La disponibilità sempre maggiore di queste terapie rende più complesso utilizzare un placebo come unico termine di confronto negli studi futuri.

Tollerabilità ancora da migliorare

Nausea, vomito e diarrea hanno rappresentato il principale limite del trattamento. Con 6 milligrammi, disturbi gastrointestinali sono comparsi in circa l’89,7% dei pazienti e il 20,2% ha interrotto definitivamente le somministrazioni proprio per l’intolleranza.

Durante lo studio non sono stati registrati decessi né casi confermati di pancreatite o tumori della tiroide e del pancreas. È stato però osservato un lieve aumento della frequenza cardiaca, un parametro che continuerà a essere valutato nel monitoraggio a lungo termine.

Poiché la dose più elevata ha prodotto una riduzione del peso soltanto lievemente superiore a quella da 3,6 milligrammi, la strategia potrebbe concentrarsi sulla ricerca del dosaggio efficace meglio sopportato dal singolo paziente, anziché sull’aumento automatico fino al livello massimo.

La prossima fase della ricerca

SYNCHRONIZE-1 non ha messo a confronto diretto il survodutide con semaglutide o tirzepatide. Non è quindi possibile stabilire, sulla base di questi dati, quale trattamento garantisca la maggiore perdita di peso.

La molecola sarà studiata anche in persone con MASH, cioè la steatoepatite associata a disfunzione metabolica, e con cirrosi epatica compensata. Il programma SYNCHRONIZE-CVOT valuterà invece gli eventuali effetti sulla comparsa di eventi cardiovascolari e renali.

I risultati disponibili indicano dunque una possibile evoluzione del trattamento dell’obesità: non solo una riduzione del peso complessivo, ma anche un’azione mirata sui depositi di grasso più rischiosi. Prima di arrivare a un impiego più ampio, saranno però decisivi i dati sulla sicurezza prolungata e la capacità di rendere la terapia più tollerabile.